Qual è il ruolo del sistema endocannabinoide nel dolore neuropatico cronico? Può rappresentare un’opzione terapeutica efficace?
In questo approfondimento cercheremo di rispondere a queste domande sulla base delle evidenze scientifiche recenti.
Iniziamo dalla patologia: il dolore neuropatico colpisce tra il 7% e il 10% della popolazione, e rappresenta una condizione debilitante, che incide profondamente sulla qualità della vita dei pazienti e genera un notevole impatto socioeconomico.
Negli Stati Uniti ad esempio, i costi annuali associati a questa patologia ammontano a circa 160 miliardi di dollari, pari a un quarto delle spese totali per la cura del dolore cronico.
I pazienti affetti da dolore neuropatico sperimentano una riduzione della produttività lavorativa, un maggior ricorso alle risorse sanitarie e una più alta incidenza di disturbi psichiatrici rispetto ad altre forme di dolore cronico.
Secondo la International Association for the Study of Pain (IASP), il dolore neuropatico è una condizione cronica che persiste per oltre tre mesi, indipendentemente dalla presenza di stimoli nocivi o dalla guarigione di una lesione.
Le cause più comuni includono traumi a carico delle fibre nervose, compressioni, complicanze chirurgiche, neuropatia diabetica, infezioni virali, chemioterapia e patologie del sistema nervoso centrale, come la sclerosi multipla. Alla base di questa condizione vi è un’alterazione della neurotrasmissione sia a livello periferico che centrale.
I sintomi tipici comprendono dolore trafittivo, intorpidimento, formicolio, ipersensibilità e deficit sensoriali. Manifestazioni caratteristiche del dolore neuropatico sono l’allodinia, ovvero la percezione del dolore a seguito di stimoli normalmente innocui, e l’iperalgesia, che consiste in una risposta eccessiva a stimoli dolorosi.
Le opzioni terapeutiche di prima linea sono farmaci antiinfiammatori e miorilassanti, che si rivelano spesso inefficaci, e che possono essere associati o sostituiti da anticonvulsivanti, antidepressivi, trattamenti topici o oppiacei. Molti pazienti restano tuttavia refrattari alle terapie convenzionali. In questo contesto, il sistema endocannabinoide, che gioca un ruolo cruciale nella regolazione degli stimoli dolorosi, emerge come un potenziale target terapeutico di grande interesse.
Neurofisiologia del Dolore Neuropatico
Nel sistema nervoso periferico, la trasmissione degli stimoli dolorifici è affidata alle fibre afferenti Aδ e C, che convogliano i segnali nocicettivi meccanici e termici ai neuroni spinali. Questi segnali sono di natura eccitatoria e utilizzano il glutammato come neurotrasmettitore principale.
L’informazione nocicettiva viene poi trasmessa al cervello attraverso le vie ascendenti, come il tratto spinotalamico, fino ai centri cerebrali coinvolti nella percezione del dolore, tra cui il talamo, la corteccia cingolata anteriore, l’amigdala e la sostanza grigia periacqueduttale.
Tuttavia, la percezione del dolore è fondamentalmente un meccanismo top-down: le vie discendenti convogliano nuovamente il segnale dolorifico verso la periferia, modulandolo attraverso circuiti inibitori che rilasciano neurotrasmettitori come serotonina, GABA, glicina, encefaline e oppioidi endogeni, regolando così la percezione del dolore.
I meccanismi molecolari alla base del dolore neuropatico possono essere ricondotti a quattro principali alterazioni della trasmissione nocicettiva:
- Alterazioni dei Canali Ionici: Un’aumentata espressione dei canali del sodio e del calcio (tra cui vanilloidi, TRPV) nei neuroni periferici e nel midollo spinale abbassa la soglia di attivazione, generando attività ectopica spontanea e amplificando la trasmissione nocicettiva.
- Perdita dell’Attività Inibitoria: è stata osservata la degenerazione di interneuroni GABAergici e glicinergici nel corno dorsale del midollo spinale, con conseguente sbilanciamento tra segnalazione eccitatoria e inibitoria, e aumento della nocicezione.
- Plasticità Sinaptica Disfunzionale: il dolore neuropatico è associato a un rimodellamento delle sinapsi eccitatorie nel midollo spinale, che contribuisce alla cronicizzazione del dolore
- Neuroinfiammazione: L’attivazione aberrante di microglia e astrociti determina il rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6), che amplificano la sensibilizzazione dei nocicettori e inducono alterazioni anomale della plasticità sinaptica, consolidando i circuiti del dolore e favorendone la persistenza nel tempo.
Limiti dei Trattamenti Disponibili
I trattamenti attualmente disponibili per il dolore neuropatico presentano significative limitazioni, offrendo un sollievo solo parziale per molti pazienti. Nel caso in cui il paziente non risponda ai primi trattamenti con FANS, cortisonici e miorilassanti, le opzioni terapeutiche prevedono gli antidepressivi triciclici, gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (es. duloxetina) e gli anticonvulsivanti (es. pregabalin). Tutti questi trattamenti mostrano purtroppo una efficacia limitata, Gli agenti topici, come la capsaicina e la lidocaina, sono spesso raccomandati per le neuropatie periferiche, ma il loro beneficio rimane soltanto parziale.
Oppioidi e tossina botulinica di tipo A vengono considerati opzioni di seconda linea a causa di effetti collaterali, scarsa evidenza di efficacia o rischi come dipendenza, depressione respiratoria e sovradosaggio. La difficile gestione del dolore neuropatico, sommata alla crisi legata all’uso di oppioidi sottolinea la necessità urgente di terapie più sicure ed efficaci.
Il Ruolo della Regolazione Endocannabinoide nel Dolore Neuropatico
Il sistema endocannabinoide (ECS) svolge un ruolo chiave nella modulazione della trasmissione neuronale, proteggendo i neuroni da sovraccarichi e variazioni eccessivamente rapide. Per questa sua funzione di adattamento e mantenimento dell’omeostasi, l’ECS è strettamente coinvolto nei meccanismi di percezione del dolore, risultando un bersaglio terapeutico promettente per il trattamento del dolore neuropatico. Questo sistema è ampiamente distribuito sia nel sistema nervoso centrale (SNC) sia in quello periferico (SNP), con una presenza rilevante in aree cruciali per l’elaborazione del dolore, come i gangli della radice dorsale (DRG), il midollo spinale e il talamo.
Nel midollo spinale, l’ECS regola la trasmissione sinaptica nei DRG attraverso i recettori CB1 (CB1R), che si trovano principalmente nelle fibre sensoriali presinaptiche del ganglio trigeminale, nei gangli della radice dorsale e nelle terminazioni nervose dei neuroni sensoriali primari nel derma. L’attivazione del CB1R induce analgesia, tramite inibizione parziale della trasmissione eccitatoria delle fibre afferenti, riducendo il rilascio di glutammato ed attenuando così la trasmissione nocicettiva.
Un altro elemento centrale dell’ECS è la famiglia dei canali ionici Transient Receptor Potential (TRP), in particolare il TRPV1. Questi canali sono presenti nelle terminazioni nervose periferiche dei nocicettori (fibre Aδ e C) e, una volta attivati, inducono la depolarizzazione delle terminazioni nervose, generando potenziali d’azione che trasmettono il segnale dolorifico verso i centri superiori tramite il midollo spinale. Sebbene i TRPV1 siano principalmente coinvolti nella nocicezione periferica, è espresso anche nelle vie discendenti del dolore, dove svolge una funzione antinocicettiva. La sua attivazione avviene in risposta a stimoli termici, sostanze acide e capsaicina, determinando l’apertura dei canali del calcio (Ca²⁺) e aumentando la concentrazione intracellulare di questo ione, sensibilizzando così i neuroni nocicettivi. L’iperespressione di TRPV1 è stata associata a condizioni di iperalgesia termica diabetica e ad altre forme di dolore neuropatico.
Sia il THC che il CBD possono attivare i recettori TRPV1, sebbene con un’efficacia inferiore rispetto alla capsaicina, un noto agonista di questi canali. Gli studi suggeriscono che il loro effetto analgesico dipenda dall’attivazione del TRPV1, probabilmente attraverso le vie discendenti del dolore.
Tuttavia, nelle vie ascendenti, l’attivazione di questi recettori da parte dei cannabinoidi potrebbe apparire algogena. Invece, i recettori TRPV1 operano secondo un meccanismo di saturazione: una volta attivati oltre una certa soglia, si desensibilizzano progressivamente, riducendo la loro risposta agli stimoli dolorosi. Questo principio spiega l’uso della capsaicina in applicazioni locali per il trattamento del dolore neuropatico. E’ interessante notare che, mentre l’attivazione centrale dei TRPV1 con agonisti potenti come la capsaicina non sarebbe praticabile a causa di gravi effetti collaterali come l’ipertermia, i cannabinoidi attivano questi recettori attraverso una modulazione allosterica meno drastica, che li rende sicuri nel loro impiego a livello sistemico.
Oltre ai neuroni, il sistema endocannabinoide è fortemente espresso nelle cellule gliali, in particolare negli astrociti e nella microglia, che svolgono un ruolo chiave nei processi neuroinfiammatori.
Il recettore CB2 (CB2R) è principalmente presente nella microglia e in altre cellule immunitarie, come linfociti e neutrofili. La sua attivazione favorisce un fenotipo antinfiammatorio, riducendo il rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β e IL-6), che contribuiscono alla nocicezione.
Modelli sperimentali di dolore neuropatico hanno evidenziato un aumento dell’espressione del CB2R in condizioni patologiche, accompagnato da un incremento nella sintesi di endocannabinoidi e nell’attività della FAAH (fatty acid amide hydrolase) enzimi deputati alla degradazione degli endocannabinoidi, specialmente nel midollo spinale.
Il CBD agisce come agonista inverso del CB2R, attraverso modulazione diretta e aumentandone l’affinità per altri ligandi come il THC, con effetto netto antinfiammatorio e immunomodulante. Inoltre, il CBD inibisce gli enzimi FAAH, determinando un aumento dei livelli di anandamide (AEA) e prolungando l’attivazione dei recettori cannabinoidi, con un impatto benefico indiretto sul controllo del dolore.
Il Sistema Endocannabinoide infine, non è solo coinvolto nella modulazione del dolore, ma partecipa anche alla regolazione dell’umore. Le vie nocicettive condividono circuiti neurali con le aree cerebrali deputate all’elaborazione emotiva, come la corteccia prefrontale e l’amigdala, il che spiega la frequente associazione tra dolore neuropatico e disturbi psichiatrici, come ansia e depressione.
Un ulteriore contributo alla modulazione del dolore mediata dall’ECS proviene dai terpeni, composti noti per le loro proprietà antinfiammatorie. Tra questi, il β-cariofillene, un agonista selettivo del CB2R, ha dimostrato di ridurre l’attivazione della microglia e l’infiammazione nel midollo spinale, alleviando iperalgesia e allodinia.
In sintesi, il sistema endocannabinoide (ECS) rappresenta un bersaglio terapeutico promettente per la gestione del dolore neuropatico, grazie al suo ruolo chiave nella modulazione dell’attività nocicettiva neuronale e dei processi neuroinfiammatori. Tuttavia, restano necessari ulteriori dati clinici per identificare le formulazioni di cannabinoidi più efficaci nel trattamento di questa condizione. In parte tali dati sono disponibili e suggeriscono, in accordo ai dati preclinici, che una combinazione di cannabinoidi in rapporto 1:1 possa offrire benefici significativi nel trattamento del dolore neuropatico.
Importanza del Bilanciamento tra Cannabinoidi
L’efficacia dei cannabinoidi nel dolore neuropatico è stata oggetto di uno studio clinico randomizzato, contro placebo, condotto da Nurmikko et al. (2007) che ha valutato l’efficacia di uno spray oromucosale con THC e CBD in rapporto 1:1 (Sativex) nel trattamento del dolore neuropatico periferico. Lo studio ha coinvolto 125 pazienti, di cui 63 trattati con Sativex e 62 con placebo, mantenendo la terapia analgesica preesistente. La durata è stata di cinque settimane, con somministrazione a dosaggio autogestito.
Gli endpoint principali includevano la variazione dell’intensità del dolore su una scala da 0 a 10, la qualità del sonno, l’allodinia e la disabilità da dolore. La somministrazione massima consentita era di 48 spruzzi al giorno, ciascuno equivalente a 0,1 ml e contenente 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD. Durante la prima settimana, il gruppo trattato ha usato in media 7,3 spruzzi al giorno (0.73 ml contenenti 19,7 mg di THC e 18,25 mg di CBD), stabilizzandosi successivamente su una media di 10,9 spruzzi (1,1 ml contenente 29,4 mg di THC e 27,25 mg di CBD).
I risultati hanno evidenziato una riduzione del dolore del 22% nel gruppo trattato rispetto all’8% del placebo, con miglioramenti già dalla seconda settimana. Il 26% dei pazienti ha ottenuto una riduzione del dolore di almeno il 30% (contro il 15% del gruppo placebo) e il 20% ha raggiunto una riduzione pari o superiore al 50% (contro l’8% del gruppo placebo). Miglioramenti significativi si sono riscontrati anche nella qualità del sonno e nella riduzione dell’allodinia.
Per quanto riguarda gli effetti avversi, il 91% dei pazienti del gruppo trattato ha riportato almeno un effetto secondario, ma solo il 10% (6 pazienti) ha presentato disturbi gastrointestinali seri, come nausea, vomito e diarrea. L’11% (7 pazienti) ha riferito effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, principalmente lievi e legati all’umore, con un solo caso grave.
Questi dati evidenziano la sinergia tra THC e CBD, suggerendo che la loro combinazione in proporzione 1:1 contribuisce al sollievo dal dolore, riduce la sensibilizzazione centrale e ha un effetto positivo sul benessere emotivo. Lo studio ha inoltre mostrato come tale formulazione sia ben tollerata e non porti ad aumenti volontari del dosaggio nel tempo, confermando l’utilità di estratti di cannabis bilanciati nella gestione del dolore neuropatico cronico.
Bibliografia:
- Neuropathic pain: from mechanism to treatment (Finnerup et al 2020)
- Cannabinoid Therapeutics in Chronic Neuropathic Pain: From Animal Research to Human Treatment (Campos 2021)
- The Endocannabinoid System and Neuropathic Pain (Maldonado 2015)
- The Endocannabinoid System as a Therapeutic Target in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: A Review (Bagher 2021)
- Endocannabinoid activation of the TRPV1 ion channel is distinct from activation by capsaicin (Li 2021)
- TRPV1: A Common Denominator Mediating Antinociceptive and Antiemetic Effects of Cannabinoids (Luis-Gray 2022)
- Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (Nurmikko 2007)