Introduzione
I cannabinoidi, come il tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD), sono sempre più utilizzati per le loro proprietà terapeutiche. Tuttavia, la loro efficacia è limitata dalla bassa biodisponibilità, dovuta a fattori come il metabolismo di primo passaggio epatico e l’effetto di estrusione intestinale mediato dalla glicoproteina P (P-gp), che riduce l’assorbimento sistemico. Negli ultimi anni, sono state sviluppate tecnologie innovative per migliorare la solubilità e l’assorbimento di questi composti lipofili, offrendo soluzioni promettenti per superare queste barriere.
ADME di THC e CBD
Assorbimento
Il THC e il CBD mostrano un comportamento farmacocinetico simile per quanto riguarda l’assorbimento. Entrambi sono lipofili, il che limita la loro solubilità in acqua e compromette l’assorbimento per via orale. La biodisponibilità orale del THC in forma pura varia dal 4% al 12%, mentre per il CBD puro è generalmente intorno al 6%. La via inalatoria, invece, offre una biodisponibilità più elevata, tra il 10% e il 45%, ma il rapido picco ematico seguito da una rapida diminuzione rende questa modalità meno indicata per condizioni croniche.
Distribuzione
Dopo l’assorbimento, entrambi i cannabinoidi si distribuiscono rapidamente nei tessuti lipidici, inclusi cervello e tessuto adiposo, a causa della loro lipofilia.
Metabolismo
Il THC viene convertito principalmente in 11-OH-THC, un metabolita attivo, e successivamente in 11-COOH-THC, inattivo. Il CBD subisce una conversione simile a 7-OH-CBD e 7-COOH-CBD. Questi processi sono regolati dagli enzimi CYP3A4 e CYP2C9 del fegato.
Eliminazione
I metaboliti di THC e CBD vengono escreti principalmente attraverso le feci (circa il 65%) e in misura minore nelle urine (circa il 20%).
Migliorare la Biodisponibilità: Oli e Emulsionanti
Ruolo degli eccipienti oleosi
Gli oli utilizzati come veicoli per il THC e il CBD influenzano significativamente la biodisponibilità:
- Olio MCT: I trigliceridi a catena media migliorano notevolmente l’assorbimento dei cannabinoidi, bypassando in parte il metabolismo di primo passaggio e favorendo l’assorbimento sistemico rapido.
- Olio d’oliva: Offre una buona biodisponibilità grazie agli acidi grassi monoinsaturi e alla presenza di antiossidanti naturali, sebbene meno efficace rispetto all’olio MCT.
- Olio di sesamo: Ricco di antiossidanti naturali come sesamolo e sesamina, l’olio di sesamo può contribuire a migliorare la stabilità e l’assorbimento dei cannabinoidi. Le sue proprietà lipidiche lo rendono un buon veicolo per la solubilità dei cannabinoidi.
Nello studio “Enhancing Efficacy, Performance, and Reliability of Cannabis Edibles: Insights from Lipid Bioavailability Studies” è emerso che l’olio contenente MCT, la biodisponibilità aumentava del 40 % rispetto alla sostanza pura che si aggira attorno al 6% (per raggiungere quindi un 8-9%)
Per quanto riguarda l’olio di oliva invece l’incremento relativo è del 16, 6 % mentre per l’olio di sesamo intorno del 38,7 %
Uso di emulsionanti
Il semplice impiego di emulsionanti può ulteriormente incrementare la biodisponibilità stabilizzando i cannabinoidi e favorendo la loro dispersione nel tratto gastrointestinale:
- PEG (Polietilenglicole): Efficace nel migliorare la solubilità dei cannabinoidi, facilitando un maggiore assorbimento.
- Lecitina: Promuove la formazione di micelle che veicolano i cannabinoidi e ne migliorano la biodisponibilità.
- Tween 80: Aiuta a prevenire la precipitazione dei cannabinoidi nel tratto intestinale, aumentando la probabilità di assorbimento.
Tecniche Innovative per Migliorare la Biodisponibilità
Vi sono poi una serie di tecnologie avanzate che permettono di affrontare le limitazioni legate alla scarsa biodisponibilità dei cannabinoidi. Per quanto si tratti di preparazioni più complesse, il loro impatto sulla biodisponibilità risulta determinante.
- Liposomi I liposomi sono vescicole fosfolipidiche che incapsulano i cannabinoidi, migliorandone la stabilità e il trasporto. Offrono un rilascio controllato e prolungato, proteggendo i cannabinoidi dalla degradazione metabolica e migliorandone l’assorbimento sistemico.
- Nanoemulsioni Le nanoemulsioni sono miscele colloidali di oli e acqua stabilizzate da emulsionanti. Questi sistemi riducono la dimensione delle particelle, aumentando la superficie disponibile per l’assorbimento e migliorando la solubilità in acqua. Sono particolarmente efficaci per il rilascio rapido e uniforme di cannabinoidi nel tratto gastrointestinale.
- SNEDDS (Self-Nano Emulsifying Drug Delivery Systems) I SNEDDS sono sistemi auto-emulsionanti che formano spontaneamente emulsioni nano-dimensionali a contatto con i fluidi gastrointestinali. Combinano oli, surfattanti e co-solventi per aumentare la solubilità dei cannabinoidi e ridurre l’effetto di efflusso della P-gp.
- Pro NanoLipospheres (PNL) Le PNL rappresentano una variante avanzata dei SNEDDS, arricchite con assorbenti naturali come piperina e resveratrolo. Questi composti inibiscono la P-gp e il metabolismo di fase I, aumentando significativamente la biodisponibilità. Studi hanno dimostrato incrementi notevoli nell’assorbimento di THC e CBD grazie all’uso di queste formulazioni.
- Inibitori della Glicoproteina P La piperina e il resveratrolo sono potenti inibitori naturali della P-gp. La loro integrazione, migliora l’assorbimento intestinale riducendo l’efflusso attivo dei cannabinoidi, permettendo un aumento significativo della biodisponibilità.
- Ciclodestrine Le ciclodestrine, molecole cicliche di oligosaccaridi, formano complessi di inclusione con i cannabinoidi, migliorandone la solubilità e proteggendoli dalla degradazione enzimatica. Questa tecnologia è particolarmente efficace per il rilascio controllato e per aumentare l’efficacia terapeutica.
Gli studi presenti in letteratura mostrano che le tecniche innovative impattano significativamente sulla biodisponibilità dei cannabinoidi principali (THC e CBD);la tecnologia liposomiale comporta un’aumento di 20 volte rispetto alla biodisponibilità standard ed un’aumento dell’emivita dei cannabinoidi.
Per quanto riguarda le tecniche di emulsionamento e ridimensionamento molecolare come SNEEDS, PNL e nanoemulsioni l’incremento della biodisponibilità è fra le 6 e le 13 volte maggiore, senza variazioni di altri parametri farmacocinetitici.
Infine l’aggiunta di molecole con attività inbitoria nei confronti della glicoproteina P possono comportare l’aumento della biodisponibilità di un 50 % relativo rispetto ai valori standard.
Curva AUC presa dallo studio “Rhe effect of Pro NanoLipospheres (PNL) formulation containing natural absorption enhancers on the oral bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) in a rat model”
Implicazioni Cliniche e Conclusioni
La scarsa biodisponibilità dei cannabinoidi rappresenta una sfida significativa nel loro utilizzo terapeutico, limitando il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche ottimali e riducendo la prevedibilità degli effetti clinici. Tuttavia, l’uso di accorgimenti tecnici e tecnologie innovative, come i liposomi, le nanoemulsioni, i SNEDDS e i sistemi basati su ciclodestrine, stanno aprendo la strada a formulazioni più efficaci.
Migliorare la biodisponibilità dei cannabinoidi offre potenziali benefici clinici significativi. Un assorbimento più efficiente consente di raggiungere più rapidamente le concentrazioni terapeutiche desiderate con dosaggi inferiori, riducendo così il rischio di effetti collaterali associati a livelli plasmatici fluttuanti o sovradosaggi.
Inoltre, un miglior controllo dei livelli plasmatici può migliorare l’efficacia del trattamento in condizioni croniche, come dolore neuropatico, spasticità da sclerosi multipla o epilessia refrattaria. Studi recenti dimostrano che una biodisponibilità più alta è correlata a una maggiore uniformità nella risposta clinica tra i pazienti, riducendo le variabilità interindividuali e migliorando gli outcome terapeutici complessivi.
Infine, queste strategie di ottimizzazione della biodisponibilità non solo migliorano l’efficacia terapeutica, ma potrebbero anche ridurre i costi del trattamento, poiché dosaggi più bassi risultano sufficienti per ottenere gli stessi benefici clinici. Questo approccio combinato di innovazione tecnologica e razionalizzazione farmacologica rappresenta una promettente evoluzione per l’uso dei cannabinoidi in ambito medico, offrendo nuove opportunità per trattare patologie croniche e complesse con maggiore sicurezza ed efficacia.
Bibliografia:
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