INTRODUZIONE
La ricerca sul sistema endocannabinoide sta compiendo passi da gigante, aprendo nuove prospettive nella comprensione della complessa farmacologia dei cannabinoidi. In questa newsletter, esploriamo le più recenti evidenze scientifiche sul ruolo del CBD nel trattamento dell’epilessia.
L’epilessia, che colpisce oltre 50 milioni di persone nel mondo, rappresenta una sfida terapeutica importante: circa il 30% dei pazienti soffre di crisi farmacoresistenti, sottolineando l’urgenza di trattamenti più efficaci. Questa patologia si manifesta con scariche neuronali anomale che coinvolgono interi circuiti e una iper-eccitabilità cronica delle reti nervose.
Le cause principali risiedono spesso in mutazioni genetiche, specialmente quelle che alterano i canali ionici e la funzione sinaptica, ma possono includere anche traumi o altri fattori complessi. Il CBD emerge come una promettente opzione terapeutica, in grado di agire sui meccanismi chiave alla base di questa condizione.
PATOGENESI DELL’EPILESSIA
La patogenesi dell’epilessia, secondo le conoscenze attuali, coinvolge tre meccanismi principali interconnessi che contribuiscono all’insorgenza e alla progressione della malattia:
• Squilibrio tra neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria:
L’epilessia deriva spesso da una perturbazione del delicato equilibrio tra la segnalazione eccitatoria (es. glutammatergica) e quella inibitoria (es. GABAergica) nel cervello. Mutazioni in geni come quelli delle sinapsine, che regolano il rilascio dei neurotrasmettitori, possono spostare questo equilibrio verso una dominanza eccitatoria, portando a crisi epilettiche.
• Plasticità sinaptica e iper-eccitabilità della rete neurale:
La plasticità sinaptica, ovvero la capacità delle sinapsi di rafforzarsi o indebolirsi nel tempo, può provocare crisi epilettiche. Si tratta di eventi sinaptici rapidi, che richiedono una efficiente funzionalità neuronale e che in una situazione di squilibrio dei canali ionici e di infiammazione può favorire la generazione delle crisi
• Infiammazione e disregolazione immunitaria:
La neuroinfiammazione, spesso di origine autoimmune, è un fattore chiave nell’epilettogenesi. Alterazioni della barriera emato-encefalica (BBB) consentono a molecole infiammatorie, come l’immunoglobulina G (IgG), di infiltrarsi nelle regioni cerebrali predisposte alle crisi, aggravando l’ipereccitabilità neuronale
La comprensione delle basi molecolari e genetiche dell’epilessia sta compiendo significativi progressi, aprendo nuove possibilità terapeutiche, soprattutto per i casi farmacoresistenti. Il CBD si distingue per il suo potenziale, agendo a più livelli su recettori chiave della malattia. Ciò che lo rende particolarmente interessante è il suo approccio complementare ai trattamenti standard: interviene sul sistema endocannabinoide, un meccanismo diverso ma strettamente connesso alla regolazione dell’eccitabilità neuronale. Ma come funziona esattamente?
COME AGISCE IL CBD
Le ricerche più recenti hanno individuato tre meccanismi principali attraverso cui il cannabidiolo (CBD) agisce sull’epilessia, considerando quelli compatibili con le sue concentrazioni effettive nei siti d’azione. Tra i bersagli chiave figurano i recettori GPR55, TRPV1, e il trasportatore dell’adenosina, oltre al recettore CB2, un target particolarmente rilevante perché altamente espresso nel sistema nervoso centrale in specifiche condizioni patologiche. Esploriamo come queste interazioni contribuiscano al potenziale terapeutico del CBD.
GPR55
Il GPR55, un recettore orfano accoppiato a proteine G, è strettamente legato all’attività convulsiva, con espressione particolarmente elevata nell’ippocampo nei pazienti epilettici. Attivato dal ligando endogeno LPI(lisofosfatidilinositolo), il GPR55 amplifica la neurotrasmissione eccitatoria, aumentando l’attività sinaptica e contribuendo all’iper-eccitabilità neuronale. Il CBD agisce come un antagonista del GPR55, bloccando selettivamente le vie di segnalazione attivate dall’LPI. Contrastando l’impatto dell’LPI, il CBD contribuisce a stabilizzare le reti neurali iperattive, offrendo un promettente meccanismo terapeutico per l’epilessia
TRPV1
Il recettore TRPV1, largamente presente nel sistema nervoso centrale e nelle fibre sensoriali periferiche, è un regolatore chiave dell’eccitabilità neuronale e dell’attività corticale. E’ attivato da diversi stimoli, sia endogeni che esogeni, tra cui i cannabinoidi,
Il CBD si comporta come un agonista del TRPV1, stimolandolo inizialmente per poi indurre una rapida desensibilizzazione che riduce gli effetti eccitatori del recettore. Questa doppia azione si è dimostrata efficace nel mitigare l’iper-eccitabilità e ridurre le convulsioni nei modelli sperimentali.
TRASPORTATORE DELL’ADENOSINA
L’adenosina, spesso definita l’anticonvulsivante e neuroprotettore naturale del cervello, è un modulatore endogeno cruciale dell’eccitabilità neuronale. In risposta a stress o lesioni cellulari, viene rilasciata e agisce sui suoi recettori (A1, A2A, A2B, A3) per regolare l’attività neuronale, l’infiammazione e altri processi fisiologici. L’azione dell’adenosina sul recettore A1 è fondamentale nella terminazione delle crisi epilettiche, poiché inibisce l’afflusso di calcio presinaptico e potenzia le correnti di potassio, riducendo l’ eccitabilità neuronale.
Il CBD interagisce con questo sistema inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo ENT-1, che regola la rimozione dell’adenosina dallo spazio extracellulare. Questo effetto aumenta i livelli extracellulari di adenosina, amplificando le sue proprietà neuroprotettive e antinfiammatorie.
CB2
Una recente review evidenzia l’importanza dei recettori cannabinoidi CB2 come target farmacologico promettente nell’epilessia. Normalmente espressi a livelli molto bassi nel cervello, i CB2 aumentano significativamente in condizioni patologiche, inclusa l’epilessia, rendendoli un obiettivo per la neuroprotezione. L’attivazione dei recettori CB2 svolge molteplici funzioni benefiche in particolare inibendo il rilascio di citochine e l’attivazione della microglia, attenuando così la neuroinfiammazione tipica dell’epilessia.
Il CBD agisce come agonista inverso sul recettore CB2, ma pur non essendo un agonismo diretto, questa interazione attiva una serie di risposte antinfiammatorie e immunomodulatorie che si traducono in una riduzione della migrazione delle cellule immunitarie e dei segni clinici dell’infiammazione.
EVIDENZA CLINICA
L’efficacia del CBD nel trattamento dell’epilessia è ampiamente documentata, con oltre 30 studi clinici randomizzati pubblicati e ben 8 studi di fase III (placebo-controllati e randomizzati) completati ad oggi.
Una review del 2024, che analizza le evidenze cliniche e le precedenti metanalisi, identifica la dose ottimale di 20 mg/kg/die da raggiungere gradualmente nei primi 10-15 giorni di terapia, per un periodo minimo di trattamento di 3 mesi. La maggior parte degli studi si concentra su pazienti pediatrici, con risultati promettenti: una riduzione media del 40% delle crisi epilettiche, accompagnata da effetti collaterali per lo più lievi o moderati, come sonnolenza e disturbi gastrointestinali.
COSOMMINISTRAZIONE CON CLOBAZAM
Numerosi studi hanno esaminato la co-somministrazione di CBD con clobazam, evidenziandone il potenziale come terapia di supporto grazie all’unicità del suo meccanismo d’azione. Tuttavia, è fondamentale prestare attenzione alle interazioni metaboliche tra i due farmaci.
Il CBD inibisce l’enzima CYP2C19, causando un aumento fino a tre volte dei livelli di N-desmetilclobazam, il metabolita attivo del clobazam. Questo potenzia significativamente l’efficacia anticonvulsivante, rendendolo particolarmente utile nel trattamento di sindromi come Lennox-Gastaut e Dravet, ma incrementa anche il rischio di effetti collaterali, tra cui sedazione e affaticamento. Una gestione accurata del dosaggio e un attento monitoraggio clinico sono quindi cruciali nella co-somministrazione.
L’EFFETTO ENTOURAGE
Anche nell’ambito dell’epilessia, la letteratura scientifica sottolinea come la pianta di cannabis nella sua interezza risulti spesso più efficace rispetto alle sue singole componenti isolate. Sebbene il fenomeno non sia ancora del tutto spiegabile a livello molecolare, questa osservazione si collega a un principio fondamentale della fitoterapia: fino a che punto è necessario purificare una sostanza naturale per massimizzarne il valore terapeutico?
Una recente meta-analisi, basata su 11 studi e 670 pazienti, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del CBD purificato con quella di estratti di cannabis ricchi di CBD nella gestione dell’epilessia resistente. I risultati sono chiari: gli estratti ricchi di CBD hanno prodotto un miglioramento maggiore (71% dei pazienti contro il 46% del CBD isolato) e hanno richiesto dosi inferiori per ottenere un effetto clinico. Inoltre, gli estratti hanno mostrato un profilo di sicurezza migliore, con effetti collaterali meno comuni e meno gravi rispetto alla forma purificata.
In conclusione, il CBD rappresenta un esempio concreto di cannabinoide con un indiscusso valore terapeutico per una patologia grave come l’epilessia. Questo non solo ribadisce il ruolo centrale del sistema endocannabinoide nella fisiologia neuronale, ma dimostra anche come la natura possa offrire soluzioni semplici, innovative e scientificamente comprovate per affrontare sfide mediche complesse.
Bibliografia:
- Advances in understanding the pathogenesis of epilepsy: Unraveling the molecular mechanisms: A cross‐sectional study (Shariff, 2024)
- The proposed mechanisms of action of CBD in epilepsy (Royston 2020)
- CBD in the Treatment of Epilepsy (Borowicz-Reutt, 2024)
- Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: A Review (Zhou, 2021)
- The CB2 Receptor as a Novel Therapeutic Target for Epilepsy Treatment (Xiaoyu, 2021)
- Potential Clinical Benefits of CBD-Rich Cannabis Extracts Over Purified CBD in Treatment-Resistant Epilepsy: Observational Data Meta-analysis (Pamplona, 2018)
- Real-Life Experience With Purified Cannabidiol Treatment for Refractory Epilepsy: A Multicenter Retrospective Study (Tzadok 2023)
- Cannabinoids and epilepsy (Rosenberg 2015)